earticle

영어

The domestic and foreign biopharmaceutical markets are rapidly growing every year, and the monoclonal antibody (mAb) drugs have become a predominant treatment modality for various diseases, including cancer and autoimmune disease. Accordingly, various analysis technologies are being developed to evaluate the quality of biopharmaceuticals more accurately and efficiently. It has been reported that the accumulation of charge variants of mAb during the manufacturing process and storage can affect the efficacy and stability of the mAb drug. However, proper analytical methods for assessing mAb charge variants remain to be verified. In this study, we compared two methods (CEX-HPLC and cIEF) which are frequently used to measure the charge variants of anti- TNF-α mAb drugs for quality control. We compared and investigated based on the review data related to the quality of mAb drugs approved in Korea. The applicability of the charge variant analytical methods was verified according to the ICH guideline Q2(R1) and the KFDA’s ‘Validation Guidelines’ - specificity, precision, accuracy, linearity, range, and detection limits. As results, the accuracy of the CEX-HPLC and cIEF was 97~102% and 91~112%, respectively with high linearity (R2 > 0.98). The repeatability test for the methods resulted in a low %RSD (<1.3% for CEX-HPLC, 2.6% for cIEF). Here, we demonstrated that both analytical methods can measure the charge variant of a monoclonal antibody, and each analytical method can show different charge variant patterns. Taken together, we suggest that the proper selection of an analytical method for mAb charge variants is important to assure the stability and quality of mAb drugs. This study would contribute to improving the quality control and the life-cycle safety management of mAb drugs.

한국어

국내·외 바이오의약품 시장은 해마다 가파른 성장세를 기록하고 있으며, 이에 따라 바이오의약품의 품질을 보다 정확하고 효율적으로 평가하기 위한 다양한 분석기술이 빠르게 개발되고 있다. 이러한 추세에 맞춰 과학적이고 신속한 허가심사를 하기 위해서는 품질평가에 적용되는 다양한 분석법 간 비교와 이를 반영한 분석법의 심사 시 고려사항 등 과학적 기초자료를 확보해야 할 필요성이 있다. 특히 항체의약품의 제조 및 유통·보관 과정에서 생성되는 전하변이체 는 의약품의 효능과 안정성에 영향을 줄 수 있으므로 전주기적으로 관리되어야 할 중요한 품질 항목이다. 현재 전하변 이체를 분석하는 시험법은 매우 다양하고 제품별로 적용되는 시험법이 서로 다르게 설정되어 허가심사 자료로 제출되 고 있다. 분석 결과는 사용되는 시험법 종류에 따라 차이가 나타날 수 있으므로 분석 시험법 간 비교평가는 매우 중요 하다. 본 연구에서는 국내 허가된 단클론항체의약품의 품질 관련 허가심사 자료에 기초하여, 항체의약품 품질평가에 다 빈도로 사용되는 CEX-HPLC와 cIEF법의 기존의 시험조건들을 비교·조사하였다. 또한 단클론항체의약품의 전하변이체 분석을 위한 CEX-HPLC 분석법과 cIEF 분석법의 적절한 시험조건을 마련하고, 이들 시험법에 대하여 ICH 가이드라인 Q2(R1) 및 식약처 ‘의약품 등 시험방법 밸리데이션 가이드라인 해설서’에 따라 특이성, 정밀성, 정확성, 직선성, 범위 및 정량한계를 검증하였다. 정밀성(반복성)에서 CEX-HPLC와 cIEF 분석법은 상대표준편차 1.3%, 2.6% 이내, 정확성은 97~102%, 91~112%였으며, 2종의 시험법에서 모두 직선성(R2 > 0.98)을 확인하였다. 본 연구는 단클론항체의약품 전하 변이체 분석시험법 간의 결과 비교·분석 및 시험법 장단점 비교를 통해 단클론항체의약품의 품질평가 시험법 선정 시 에 필요한 고려사항을 제공함으로써, 향후 단클론항체의약품의 전주기적 품질관리·확보에 기여하리라 사료된다.