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영어

The Runx2/CBFA1 protein is a master regulator of bone formation, and some mutations in one allele of RUNX2 gene are known to cause a genetic disorder called cleidocranial dysplasia (CCD) in human. In this study, we investigated the molecular determinant for the repressive effects of six CCD mutations (R217C, L222Q, N246K, R276W, K304E, T306R) on Runx2 transcriptional activity. To this end, the yeast two-hybrid assay was performed to examine the interaction profile between six CCD mutants and histone deacetylase 4 (HDAC4), which is known to directly bind to Runx2. Two Runx2 mutants (N264K, R276W) showed a 1.5- to 2-fold increase in binding to HDAC4 compared to wild-type Runx2, suggesting that some CCD Runx2 mutants have repressed transcription activity due to their increased interaction with HDAC4. This result may provide critical information for the development of therapeutic molecules that modulate Runx2-HDAC4 interaction to treat and prevent the skeletal disorders such as CCD.

한국어

Runx2/CBFA1 단백질은 뼈 형성의 핵심적 조절자로서, 한쪽 대립유전자의 돌연변이는 쇄골 두개 이형성 증(cleidocranial dysplasia, CCD)이라는 유전 질환을 유발한다고 알려져 있다. 본 연구에서는 CCD 환자에서 발견 되는 Runx2의 6가지 돌연변이(R217C, L222Q, N246K, R276W, K304E, T306R)를 대상으로 이들이 Runx2의 전 사 활성을 억제하는 분자 요인을 밝히고자 하였다. 이를 위해 Runx2와 직접 결합한다고 알려진 히스톤 탈아세틸화 효소 4(HDAC4)와 이들 돌연변이 Runx2와의 상호결합 양상을 효모 2잡종 결합분석을 통해 조사하였다. 그 결과 N264K, R276W 돌연변이를 지닌 Runx2는 HDAC4와의 결합이 야생형 Runx2에 비해 1.5∼2배 증가되어 있음을 알 수 있었다. 이는 CCD를 유발하는 Runx2 돌연변이 중 일부는 HDAC4와 같은 활성억제 조인자와의 상호작용이 증가되어 Runx2의 활성이 억제될 수 있음을 의미한다. 이 결과는 CCD와 같은 골격계 질환의 치료 및 예방을 위해 Runx2와 HDAC4의 상호 작용을 조절하는 표적 물질의 개발에 필요한 분자 정보를 제공하리라 기대된다.