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영어

Agents which prevent binding of cocaine to the dopamine transporter (DAT) weakly inhibit the reuptake of DA and act as antagonists at DA/ serotonin (5-HT) receptors might be useful drugs for treating cocaine addiction by assisting cocaine addicts in maintaining abstinence. To determine the structural requirements necessary for this dual activity at DAT and DA/5-HT receptor sites, a series of (bisarylmethoxy)butylpiperazine derivatives was prepared and evaluated in vitro and in vivo. These hybrid ligands were constructed by combining pharmacophores for the DAT and the DA/5-HT receptor. The initial series was evaluated in vitro as DAT and DA/5-HT receptor ligands and selected target compounds were tested in vivo for effects on cocaine-induced hyper-locomotor activity (LMA). Most of the new compounds demonstrated high to moderate affinity (4 to 175 nM) at the DAT. Compound 18 exhibited the highest discrimination ratio (DR) of 144. These derivatives displayed modest affinity for and antagonistic activity at D2/D3 DA receptors. Compounds 10 and 18 stimulated LMA whereas compound 16 suppressed the response. Cocaine-induced hyperlocomotion was attenuated by compounds 16 and 18. The results of this study demonstrate that (bisarylmethoxy)butylpiperazine derivatives may be of value in the development of therapeutics for treating cocaine abuse/addiction and in the further pharmacological and biological characterization of the DAT.

한국어

코케인이 도파민 transporter(DAT)에로의 접합을 방지하고, 도파민의 재흡수를 약하게 방지함과동시에 도파민/세로토닌수용체에 길항적으로 작용하는 화합물은 코케인중독자가 코케인을 절제할때 도움으로써 코케인중독의 치료제로서 유용할것이다. 그에 필요한 DAT와 도파민/세로토닌수용체에대한 이중활성에 필요한 구조를 결정키위해 일련의(bisarylmethoxy)butylpiperazine의 유사체를 준비하여 in vitro와 invivo에서 평가하였다. 이 화합물들은 DAT와 도파민/세로토닌수용체에대한 pharmacophore들을 접합하여 만들었다. 이 일련의 화합물들은 DAT와 도파민/세로토닌수용체에대한 화합물로 in vitro에서 평가되었고, 선택된 화합물들이 in vivo에서 코케인으로 유도된 상승된 운동량에 미치는 효과가 평가되었다. 대부분의 새화합물들은 DAT에대해 강에서 중간정도의 접합도를 (4 에서 175 nM) 보였다. 18번 화합물은 144라는 제일높은 차별율(DR)을 보였다. 이유도체들은 D2/D3에대해 중정도의 접합율과 길항효과를 나타내었다.10번과 18번 화합물은 운동량을 증가시켰고, 16번은 감소시켰다. 16번과 18번 화합물은 코케인으로 유도된 상승된 운동량을 감소시켰다. 본 연구의 결과로 (bisarylmethoxy)butylpiperazine의 유사체들은 장래에코케인중독및 남용의 치료제로서 혹은 DAT에관한 생물, 약물학적 특성확인에 큰가치가 될것이다.