earticle

영어

In this study, poly (L-lactic acid) (PLLA) microparticles containing gemcitabine hydrochloride were prepared by a supercritical fluid process, called aerosol solvent extraction system (ASES), utilizing supercritical carbon dioxide as antisolvent. The influence of process parameters such as temperature, pressure, CO2 and solution flow rate, solution concentration, and feed ratio of drug to polymer on the morphology and characteristics of the microparticles was studied in detail. The gemcitabine-loaded microparticles exhibited a spherical shape with a smooth surface. The entrapment efficiency of gemcitabine increased with increasing temperature, solution concentration and CO2 flow rate and with decreasing drug/polymer feed ratio. The maximum drug loading obtained from the ASES process was found to be about 11%. The ASES-processed PLLA microparticles containing gemcitabine showed a relatively high initial burst due to the presence of surface pores on the microparticles and the poor affinity between drug and polymer.

한국어

화학요법 (chemotherapy)으로 사용되는 항암제 중 상당수는 강한 세포 독성을 가지고 있으며, 짧은 반감기 또는 체내에 서의 신진대사로 인해 낮은 생체이용률을 보인다. 따라서 약 물의 높은 항암 효과에도 불구하고 약물의 과다복용에 따른 부작용이 심각한 것으로 알려져 있다. 약물의 과다 복용에 의한 부작용을 최소화하고 약물의 효과를 극대화하기 위한 방법으로 약물을 생분해성 고분자 내에 봉입하여 미립자를 제조함으로써 특정 시간 동안 원하는 농도로 약물을 방출시 키는 고분자 미립자 약물전달시스템 기술 개발에 대한 많은 연구가 진행되고 있다 [1-3]. 이와 같은 약물전달시스템을 개발하기 위해서는 여러 가지 기술이 필요하지만, 가장 중요 한 핵심기술은 약물과 고분자 (약물전달체) 및 이들의 혼합 물을 원하는 크기와 형태 및 약물의 봉입률을 갖는 미립자로 제조하는 것이다. 고분자 미립자 약물전달시스템에서 일반적으로 사용되고 있는 생분해성 고분자로는 poly (lactic acid) (PLA), poly (glycolic acid) (PGA), 이 둘의 공중합체인 poly (lactic-coglycolic acid) (PLGA), poly (ε-caprolactone), polyanhydride, poly (ortho ester) 등이 있다 [2]. 특히 PLA와 PLGA 같은 polyester계 생분해성 고분자가 전달체로 널리 사용되고 있 는 이유는 오랫동안 체내에 유지되며 생체 내에서 고분자가 이물질 반응을 거의 일으키지 않는 생체적합성과 일정한 기능을 다한 후에는 신진대사를 통해 이산화탄소와 물로 분해 되어 체외로 배출되는 생분해성의 특성을 가지기 때문이다. 고분자 미립자를 제조하는데 많이 사용되고 있는 방법으 로는 용융법, 에멀젼법, 상분리법, 용매 증발 및 추출법, 분무 건조법 등이 있다 [4-6]. 이들 방법은 과량의 에너지 소비, 다 량의 폐유기용매 및 폐수의 배출로 인한 환경오염, 낮은 수율, 낮은 약물 봉입률, 고비용, 열 민감성에 의한 약물의 변성, 입자제조 후 유기용매의 잔존 등의 많은 문제점을 가지고 있 다. 이와 같은 문제점을 해결하기 위한 여러 방법 중 환경친 화적 단일공정 기술로서 초임계 유체 (supercritical fluid)를 이용한 미립자 제조기술에 대한 관심이 증대하고 있다. 초임계 유체란 어떤 물질의 임계점 (critical point) 이상의 온도와 압력 조건에서 존재하는 유체로서 액체와 기체의 중 간적인 물리적 특성을 가지고 있다. 초임계 유체는 높은 용해 도, 선택도, 압축성, 감압에 따른 자발적 분리성 등의 열역학 적 특성과 낮은 표면장력과 점도, 높은 확산 계수의 이동특 성을 갖고 있어 미립자의 제조에 매우 유리하다 [5,7-10]. 또한, 온도와 압력의 미세 조절을 통해 용해도, 확산도 등의 유체 성질을 쉽게 조절할 수 있으며 감압에 의해 사용된 유기 용매와 이산화탄소를 쉽게 분리하여 회수할 수 있다. 초임계 유체로는 특히 이산화탄소를 많이 사용하는데, 이 는 비교적 낮은 임계온도 (31℃)와 임계압력 (73.8 bar)을 가지고 있으며, 인체에 무해하고 가격이 저렴할 뿐만 아니라 폭발성 및 발화 위험이 거의 없기 때문이다. 따라서 미립자 제조에 있어 단일 공정으로 이산화탄소를 이용한 초임계 유체 공정은 다양한 분야에서 주목받고 있는 기술이다 [5,7-10]. 초임계 유체 공정에서 초임계 유체는 고분자 및 약물의 용매 또는 역용매로 사용되며, 온도와 압력을 조절하여 초임계 유 체의 용해도를 제어함으로써 고분자와 약물 및 이들의 혼합 물을 침전 또는 재결정시켜 미립자를 제조한다. 본 연구에서 사용한 초임계 유체 기술은 aerosol solvent extraction system (ASES) 공정으로서, 초임계 유체를 대상 용질에 대한 역용매로 사용하여 미립자를 제조하는 방법이다. 이 공정에서 고분자와 약물이 용해되어 있는 용액이 미세 노즐을 통하여 초임계 유체 내로 액적 (droplet)의 형태로 분사되면 액적 내의 유기용매는 빠른 속도로 초임계 유체 상으로 증발되고, 동시에 초임계 유체는 액적 내부로 확산 되어 액적이 팽창되고, 결과적으로 액적 중 고분자와 약물에 대한 용매의 용해도가 급격히 감소하여 매우 빠른 속도로 미립자가 형성된다 [7-10]. 젬시타빈 (gemcitabine, 2',2'-difluorodeoxycytidine)은 deoxycytidine 유도체로 비소형 세포 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암 등의 고형종양에 대하여 항암 작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있다 [11-15]. 젬시타빈은 암세포의 DNA 합 성을 방해함으로써 암세포를 사멸시키는 작용을 한다. 일반 적으로 수액과 함께 섞어서 혈관으로 투여되며, 1,000 mg/m2 의 양을 매주 한 차례씩 30분 동안 3주간 투여하고 주사한 후 4주째에는 약물의 투여를 중단하는 방법으로 이용된다. 그러나 젬시타빈은 주로 항암 활성이 없는 2'-deoxy-2', 2'-difluoruridine으로 대사되어 혈장으로부터 빠르게 제거되며, 이로 인해 30-90분의 짧은 반감기를 갖기 때문에 많은 약물의 투여가 요구되어 부작용이 심각한 문제가 될 수 있 다. 주요 부작용으로는 오심, 구토, 골수 기능 저하 등을 들 수 있다. 현재 젬시타빈을 기반으로 하는 여러 항암제의 조합 이 임상시험에 적용되고 있으며, 방사선 치료와도 병합하여 사용되고 있다 [16]. 본 연구에서는 서방성 약물방출 미립자를 제조하기 위하 여 여러 종류의 생분해성 고분자 중 비교적 분해속도가 느린 poly (L-lactic acid) (PLLA)을 선택하여 실험을 수행하였다. 서방성 약물방출 미립자를 제조하는 방법으로는 기존의 미립 자 제조 방법들의 문제점을 개선할 수 있는 대체 공정으로 최근 많이 연구되고 있는 초임계 유체 기술의 하나인 ASES 공정을 사용하였다. 초임계 ASES 공정에서 생분해성 고분자 인 PLLA와 친수성 약물인 젬시타빈을 이용해 온도, 압력, 이산화탄소와 용액의 유량, 용액의 농도, 약물/고분자 투입 비율 등의 공정 및 조성 (formulation) 변수가 제조된 미립자 의 크기, 형태, 봉입효율 및 약물함량에 미치는 영향과 약물 방출특성을 확인함으로서 초임계 유체 공정의 서방성 약물 방출 미립자제조에 대한 적용가능성 여부를 조사하였다.