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영어

Simvastatins are widely used to reduce endogenous cholesterol synthesis and improve hypercholesterolemia. Also, simvastatin have been shown to induce both angiogenic and angiostatic responses. In this study, I attempted to resolve this controversy by studying the effects of simvastatin on the cell migration and invasion with the proteinases secretion and expression pattern. U-373-MG cells treated with low dose of simvastatin (0.001~0.5 μM) showed the induction of migration and invasion compared with the addition of a control buffer. On the contrary, high dose of simvastatin (1~20 μM) showed the reduction of migration and invasion compared with the addition of a control buffer. I also showed that simvastatin-regulated migrative and invasive phenotypes were consistent with the secretion and expression pattern of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9 and plasmin.

한국어

Simvastatin은 HMG-CoA reductase의 억제제로서 혈액내 의 콜레스테롤과 기타 지방물질을 감소시키기 위해 사용되고 있다 [1]. HMG-CoA reductase는 HMG-CoA를 mevalonate로 전환한 다음 콜레스테롤 전구체인 farnesyl pyrophosphate (FPP)로 전환 시킨다 [2]. Simvastatin은 HMG-CoA reductase 의 억제를 통해 mevalonate 경로를 봉쇄하여 FPP와 콜레스 테롤의 합성을 감소시킨다. 이러한 과정을 통해 simvastatin 은 암의 성장과 전이 및 심혈관계 질환의 위험성을 감소시킨 다고 알려져 있다 [3,4]. 혈관신생이란 기존에 존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관 이 생성되는 과정으로 대부분의 종양에서 성장과 악성 전이 를 동반한다. 혈관신생의 초기단계는 세포외기질을 분해하여 세포가 이동할 통로를 형성하는 복잡한 과정이다 [5]. 혈관신 생이 일어나기 위해서는 혈관내피세포들의 이동이 요구되는 데 이때 단백질분해효소가 필요하다 [6]. 대표적인 단백질 분해효소로는 MMPs와 플라스민이 있다. MMPs는 아연 의존성 endopeptidase로서 세포외기질을 분해한다고 알려 져 있다 [7]. 이 중 MMP-2는 젤라틴과 피브로넥틴 등의 세포외기질을 분해하며 주로 종양이나 종양 주위의 간질조 직에서 높게 나타난다 [8]. MMP-9 (gelatinase B)은 호중구, 대식세포와 결합조직세포 등을 포함하는 염증세포에 의해 불활성형으로 생성되었다가 92 kDa의 활성형으로 전환되어 Type IV, V 콜라겐과 엘라스틴을 분해한다 [9]. 세린계 단 백질분해효소 중에서 urokinase-type plasminogen activator (uPA)는 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시키는데, 활성 화된 플라스민은 세포의 이동 시 세포외기질에 존재하는 피 브린을 분해한다 [10]. Simvastatin은 콜레스테롤-감소작용 외에 혈관신생 에도 관여한다고 알려져 있다. Simvastatin은 RhoA의 geranylgeranylation과 membrane localization의 억제를 통해 혈관신생을 억제한다 [11]. Rho는 vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2)의 tyrosine 인산화를 촉진한다 [12]. Simvastatin은 또한 항-염증효과를 갖고 있 다. Simvastatin 처리에 의해 전립선암의 전이 위험이 감소 되는 것으로 보아 종양 내에서 염증 억제가 simvastatin의 항-전립선암의 작용기작일 것으로 알려졌다 [13,14]. 그간의 연구 결과 simvastatin이 낮은 농도에서는 혈관 신생을 유도하고 높은 농도에서는 혈관신생 억제효과를 갖 는다고 알려져 있으나, 그 작용기작은 명확하지 않다. 따라 서, 본 연구에서는 인간의 악성신경교종 세포주로서 강력 한 이동 및 침윤 특성을 갖고 있는 U-373-MG 세포를 사 용하여 simvastatin이 세포의 이동 및 침윤에 미치는 효과 와 단백질분해효소의 분비에 미치는 효과를 조사하였다. 본 연구 결과, 낮은 농도의 simvastatin은 U-373-MG 세포 의 이동 및 침윤을 유도하고 높은 농도의 simvastatin은 U- 373-MG 세포의 이동 및 침윤을 억제하였으며, simvastatin 에 의한 세포의 이동 및 침윤 조절은 부분적으로 MMP-2, MMP-9 및 플라스민의 분비 조절에 의한 것이라 사료된다.