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영어

p53 undergoes various post-translational modifications, including phosphorylation, ubiquitination, sumoylation, acetylation, methylation, and poly(ADP-ribosyl)ation. Modification of p53 widely affects to various functions of p53. Acetylation and phosphorylation of p53 have been studied for regulating its transcriptional activity which is observed in various stress condition. Otherwise, ubiquitination of p53 by Mdm2 has been well-studied as a canonical ubiquitin-mediated proteasomal degradation pathway. Moreover several investigators have recently reported that ubiquitination of p53 modulates not only its proteasome-dependent degradation by poly-ubiquitination but also its localization and transcriptional activity by mono-ubiquitination which usually does not serve the proteasome dependent degradation. Here we review recent studies on the cellular functions of p53 regulated by post-translational modifications, particularly focusing on mechanisms of ubiquitination.

한국어

p53은 대표적인 암 억제 유전자로서, 60% 이상의 암 조직 에 돌연변이로 존재하고 있으며(1-4), p53은 ‘Guardian of genome’ 이라고 불리는 것처럼(5), 유전자의 변형이나 파괴 에 민감하게 반응하여 세포 주기를 중단시키거나(6, 7), 세포 자살을 일으키게 하는 역할을 한다(8-9). 더불어 telomere shortening에 의한 세포노화를 촉진시키며(10, 11), 영양분 결핍 시에 나타나는 autophagy 현상을 촉진시킬 수 있는(12) 등, 수많은 세포 내의 기능이 보고되고 있는 중요한 단백질 중 하나이다. 이러한 p53의 기능은 대부분 전사인자로써 다양한 단백질의 발현을 촉진하거나 억제하며(13-16), 과다 발현 시 세포사멸을 유도하는 단백질들의 발현을 돕거나 (17, 18), 스트레스 시에 직접 세포질이나 마이토콘드리아 (mitochondria)에서 Bcl-2 family와 결합하여 마이토콘드리아의 붕괴를 촉진하여 세포 사멸을 일으킬 수 있다고 보고되고 있다(19). p53의 이러한 특성 탓에 정상적인 세포 내에서는 p53이 대단히 낮은 농도로 관찰되는데, 이는 전사 단계와 후전사 단계에서 이루어지는 많은 조절 기전이 관여 하기 때문이다. 특히 유비퀴틴화 (ubiquitination)는 가장 대표적인 단백질의 분해 기전 중 하나로써(20), 다양한 기 전을 통해 p53 단백질을 조절할 수 있다는 보고가 활발히 이루어지고 있다. 유비퀴틴 (ubiquitin)은 76개의 아미노산으로 구성되어 있는 작은 단백질로서 세포내 여러 기관이나 세포질에서 흔히 발견되며, 단백질에 결합함으로 표지화시켜 단백질 이 새로운 기능을 획득하게 된다. 유비퀴틴화는 세 가지의 효소가 관여 하는데 E1 단백질인 유비퀴틴 활성화 효소 (ubiquitin-activating enzyme)로 유비퀴틴을 활성화시키며, E2 단백질인 유비퀴틴 결합 효소 (ubiquitin-conjugating enzyme)는 E3 단백질에게 유비퀴틴을 인도하거나 스스로 목적 단백질에 유비퀴틴을 붙이는 역할을 한다. 마지막으로, E3 단백질인 유비퀴틴 접합 효소 단백질 (ubiquitin ligase enzyme, 혹은 E3 ligase)은 E2 단백질의 유비퀴틴을 목적 단백질에 접합시키는 역할을 한다(21). E3 ligase는 목적 단백질에 유비퀴틴을 접합시키므로 목적 단백질에 대한 특이 성이 있으며, 구조에 따라서 HECT domain 타입과 RINGfinger domain 타입 등으로 나뉜다. 유비퀴틴화된 단백질은 26S proteasome의 capping 단백질에 의해 유비퀴틴 사슬 (ubiquitin chain)이 인지되어 proteasome안으로 들어가서 분해되며, 이것은 기본적인 단백질의 분해 과정 중 하나이 다(22). 이 밖에도 단백질의 유비퀴틴화는 단백질의 위치 변화 및 기타 현상에 영향을 주며, 이로 인해 세포주기 조절이나 단백질의 발현 조절 등 많은 영역에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다(23-25). p53의 유비퀴 틴화에 의한 분해 기전은 유비퀴틴화 기전을 통한 단백질 의 분해 기전의 대표적인 모델일 뿐 아니라, negative feed back loop를 통한 단백질의 자가 조절 기전으로서도 잘 알려져 있다. 최근에는 p53의 유비퀴틴화를 통한 분해 기전 뿐 아니라 여러 다른 기전이 보고되고 있어, 본 논문에서 는 p53의 조절 기전 중 유비퀴틴화에 의한 다양한 기전에 초점을 맞추어 요약하였다.