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영어

Mesangial expansion caused by cell proliferation and glomerular extracellular matrix accumulation is one of the earliest renal abnormalties observed at the onset of hyperglycemia in diabetes mellitus. Transcription factor Sp1 is implicated in the transcriptional regulation of a wide range of genes participating in cell proliferation, and is assumed to play an essential role
in mesangial expansion, transforming growth factor (TGF)-β1, plasminogen activator inhibitor (PAI)-1. We have generated a phosphorothioated double-stranded Sp1-decoy oligodeoxynucleotide that effectively blocks Sp1 binding to the promoter region for transcriptional regulation of TGF-β1 and PAI-1. The Sp1 decoy oligodeoxynucleotide suppressed transcription of these cytokines and proliferation of primary rat mesangial cells in response to serum stimulation. These results suggest that the Sp1 decoy oligodeoxynucleotide could bea powerful tool in preventing the pathogenesis of renal hypertrophy.

한국어

사구체 혈관간세포 (mesangial cell)의 증식 및 세포외기질 (extracelluar matrix)의 과도한 축적으로 인한 메산지움(mesangium) 확장은 사구체 신증을 야기하는 원인인 신장 섬유화를 초래하는 대표적인 병리현상으로 잘 알려져 있다. 또한 전사인자 Sp1은 transforming growth factor (TGF)-β
1, plasminogen activator inhibitor (PAI)-1, Extracellular Matrix (ECM)을 비롯한 메산지움 확장의 발병에 의해 발현이 증가하는 조절 단백질의 유전자를 활성화시키는 전사인자이다. 본 연구에서는 신장 사구체의 섬유화를 억제하기 위한 유전자 치료를 위해, 전사인자 Sp1 결합 배열이 포함된phosphorothioated (PS)-Sp1 decoy oligodeoxynucleotide (ODN)를 구축하여 사구체 혈관간세포에 도입한 결과 섬유화의 주된 사이토카인으로 알려진 TGF-β1 및 PAI-1의 유전자 발현을 효과적으로 억제하였으며 사구체 혈관간세포의 증식이 현저하게 억제하는 효과를 나타내었다. 이러한 연구결과, 사구체 혈관간세포에 도입된 Sp1 decoy가 전사인자 Sp1의 전사활성을 경쟁적으로 저해함으로써, 신부전 유발 인자로 알려진 TGF-β1 및 PAI-1 등의 발현을 인위적으로 저해되었다. 또한 Sp1-decoy를 이용한 사구체 혈관간세포 증식의 효과적인 차단은 사구체 간질의 기질 축적과 확장을 억제하여 신장 섬유화로의 진행을 막을 수 있는 방법으로의 응용이 기대된다.